新聞詳情
單分子成像：結(jié)構(gòu)生物學(xué)的未來(lái)
日期：2026-04-16 08:11
瀏覽次數(shù)：815
摘要：
結(jié)構(gòu)到功能的研究對(duì)生物學(xué)領(lǐng)域有著重要的意義。自從解析出DNA的三維結(jié)構(gòu)后，結(jié)構(gòu)生物學(xué)幫助科學(xué)家們解析出了更多的生物大分子的結(jié)構(gòu)，解決了很多生物學(xué)的根基上的問(wèn)題。然而，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展受到了技術(shù)層面上的重大瓶頸。新技術(shù)的出現(xiàn)，將對(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展帶了跨越式的進(jìn)展。
傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)解析方法是X光衍射和核磁共振成像（NMR）。X光衍射（X-ray），通過(guò)高能的X光轟擊生物大分子的晶體，可以獲得電子密度的信號(hào)，從而可以構(gòu)建出大分子的三維坐標(biāo)，可以解析相對(duì)較大的分子構(gòu)象。但是，X-ray成像的方法有著一定的缺陷，...
結(jié)構(gòu)到功能的研究對(duì)生物學(xué)領(lǐng)域有著重要的意義。自從解析出DNA的三維結(jié)構(gòu)后，結(jié)構(gòu)生物學(xué)幫助科學(xué)家們解析出了更多的生物大分子的結(jié)構(gòu)，解決了很多生物學(xué)的根基上的問(wèn)題。然而，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展受到了技術(shù)層面上的重大瓶頸。新技術(shù)的出現(xiàn)，將對(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展帶了跨越式的進(jìn)展。
傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)解析方法是X光衍射和核磁共振成像（NMR）。X光衍射（X-ray），通過(guò)高能的X光轟擊生物大分子的晶體，可以獲得電子密度的信號(hào)，從而可以構(gòu)建出大分子的三維坐標(biāo)，可以解析相對(duì)較大的分子構(gòu)象。但是，X-ray成像的方法有著一定的缺陷，首先是X光衍射需要獲得大分子的晶體，這相當(dāng)之難，同時(shí)晶體狀態(tài)下的大分子構(gòu)象可能并不是生物活性狀態(tài)，而且該方法沒(méi)辦法解決更大型的分子。而NMR成像利用氫原子核在強(qiáng)磁場(chǎng)下的共振獲得信號(hào)，可以在溶液狀態(tài)下解析出分子的三維結(jié)構(gòu)。但是NMR受限于強(qiáng)磁場(chǎng)的強(qiáng)度，只能解析較小的生物大分子，也限制了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展。
因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)生物學(xué)希望能夠獲得更大型、多聚體、復(fù)合物的生物活性狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，X-ray和NMR都存在著天然的缺陷。然而，早已出現(xiàn)的電子顯微鏡（EM）卻在近些年來(lái)廣泛用于結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，讓古老的技術(shù)放出了新的活力。更敏感的電子檢測(cè)探頭的出現(xiàn)，更高效準(zhǔn)確的計(jì)算重構(gòu)方法，讓該技術(shù)更有潛力。該方法不需要大分子形成晶體，結(jié)合其他的樣本準(zhǔn)備方式，冷凍蝕刻電鏡已經(jīng)成為了單分子成像領(lǐng)域的熱門(mén)，可以用來(lái)解析超過(guò)50千道爾頓到數(shù)千千道爾頓的**技術(shù)。但是，該方式也存在著一個(gè)問(wèn)題就是，該方法解析出的結(jié)構(gòu)是分子的平均構(gòu)象，讓得到的機(jī)構(gòu)更加模糊。該問(wèn)題對(duì)于X-ray和NMR也同樣存在。
然而 Longchamp等人開(kāi)發(fā)出了一種新的結(jié)構(gòu)解析方法，基于單分子的成像，可以解析出單個(gè)分子的結(jié)構(gòu)信息，而不平均的構(gòu)象。該方法需要特殊的樣本準(zhǔn)備方法。需要利用離子束將樣本在超真空環(huán)境下的超清潔的石墨烯平面上軟著陸。因?yàn)槭┑姆€(wěn)健的強(qiáng)度，對(duì)電子束超好的透明性，使其成為了生物成像領(lǐng)域的新寵兒，還被用于了**的冷凍蝕刻電鏡成像。與電鏡成像不同，該新方法使用傳統(tǒng)的相對(duì)較弱的電子束，來(lái)產(chǎn)生成像信號(hào)，避免高強(qiáng)度電子束對(duì)于樣本的損壞。同時(shí)，基于CCD的電子檢測(cè)器可以高效收集電子的散射信號(hào)。超清潔的石墨烯基質(zhì)至關(guān)重要，因?yàn)槿⒊上裥枰?*地減去背景的電子信號(hào)噪音。CCD獲得電子信號(hào)后通過(guò)數(shù)學(xué)方法可以重構(gòu)出單分子的結(jié)構(gòu)圖。
Longchamp等人發(fā)明的單分子全息電子散射成像的方法有著很多好處，首先是需要的電子束要求不高，所以不會(huì)很貴，而且不需要形成晶體來(lái)成像。同時(shí)，低能量電子也不會(huì)對(duì)樣品造成太大的破環(huán)。而可以重構(gòu)單分子的三維結(jié)構(gòu)，而不是平均結(jié)構(gòu)，這樣可以抓住蛋白質(zhì)等大分子的多種狀體下的三維結(jié)構(gòu)，這對(duì)于結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物物理學(xué)意義非凡。當(dāng)然，該方法目前只能獲得低精度的結(jié)構(gòu)，更加嚴(yán)格的數(shù)學(xué)方法將幫助該方法，來(lái)獲得更好的結(jié)構(gòu)。
盡管現(xiàn)在冷凍蝕刻電鏡（Cryo-EM）正如日中天，單分子全息成像的技術(shù)卻更能代表結(jié)構(gòu)生物學(xué)的未來(lái)。或許結(jié)構(gòu)生物學(xué)的大發(fā)展就在不遠(yuǎn)的未來(lái)。
